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毒液和埃迪迎来至暗时刻。一边是人类神秘组织的穷追猛打，一边是外星共生体大军入侵地球。他们一心同体，花式解锁海陆空作战新形态。面对两边的疯狂追捕，这对亡命搭档将被迫做出毁灭性的决定，为他们的最后一舞拉开帷幕。

故事讲述了年轻且机智的内森·德雷克和他从竞争对手变成搭档的维克多·苏利文进行的第一次探险。在这部跨越整个世界的动作冒险史诗中，二人冒着生命危险探索“从未被发现的最伟大谜团和宝藏”，同时通过追踪线索，可能会找到内森失散多年的兄弟。电影改编自索尼娱乐旗下著名的顽皮狗工作室制作的同名系列游戏，其是有史以来最畅销和最受好评的游戏系列之一。